Toisin tapahtui sitten, kun päästiin 1500-luvun puoliväliin. Käkisalmesta käsin venäläiset v. 1556 Pyhäjärven ja Sakkolan kautta hyökkäsivät Vuoksen eteläpuolitse Viipuriin antaakseen tukea Nevan suunnalta saapuville joukoille. Käkisalmea käyttivät tukikohtana nekin osastot, jotka etenivät Jääskeen samoin kuin sekin joukko, joka ulotti retkensä nykyisen Kuopion tienoille asti. Kun siis vuosisadan loppupuolella Ruotsi ryhtyi noudattamaan aktiivista idän politiikkaa, oli ensimmäisiä tavotteita kiusalliseksi vihollispesäkkeeksi muodostuneen Käkisalmen valloittaminen.

Ruotsalaiset tekivät viisikolmattavuotisen Venäjän sodan aikana lukuisia hyökkäyksiä Viipurista Käkisalmeen. Niinpä Herman Fleming vuosien 1572-73 vaihteessa 3.000 ratsumiehen voimalla hävitti Käkisalmen lääniä aina Kurkijoelle asti. »Ilman sanottavaa mieshukkaa - Jumalan olkoon siitä kiitos - miekalla, pelolla ja kaikella vihollisella tavalla» hän kertoo hävittäneensä ja perin pohjin tuhonneensa kaikki Laatokan rannalla olleet kylät, kirkjot ja luostarit. Vuonna 1577 Viipurista lähteneet ruotsalaiset joukot kääntyivät Käkisalmesta etelään ja kulkien Taipaleen kautta suuntasivat iskunsa Pähkinälinnaan. Kun Pontus de la Gardie syksyllä 1580 otti vastaan ruotsalaisten joukkojen ylipäällikkyyden, hän ensimmäisiksi töikseen ryhtyi valloittamaan Käkisalmea. Linnoitusta pidettiin varsin lujana, mutta käyttämällä näiden rintamanosien taisteluissa ennen tuntematonta asetta - hehkuviksi kuumennettuja tykinluoteja - de la Gardien joukkojen onnistui sytyttää puiset varustukset tuleen, ja kymmenpäiväisen piirityksen jälkeen linnoitus antautui marraskuussa. Sakkolan pokosta joutui itäisen Kannaksen muiden osien mukana uusille isännille.

Käkisalmi jäi nyt seitsemäksitoista vuodeksi ruotsalaisille joukoille, jotka vahvistivat sen puolustusta parhaansa mukaan. Jo seuraavana vuonna sieltä tehtiin Taipaleen kautta jälleen hyökkäysretki Pähkinälinnaan.

Ympäristön väestö ei liene ottanut uusia isäntiä kovinkaan suosiollisesti vastaan. Tästä johtuen ruotsalainen esivalta yritti asuttaa autiotiloja omilla karjalaisillaan, joita tuli Äyräpään kihlakunnasta, juuri Sakkolan länsirajan takaa. Kaikki tulokkaat eivät asettuneet vielä vakinaisiksi asukkaiksi, vaan viljelivät vuokramiehinä autiotiloja. Esim. v. 1589 valtio sai veroina 12 tynnyriä ruista ja ohria niiltä Äyräpään talonpojilta, jotka viljelivät kaskia sekä ulkopalstoja Raudun ja Sakkolan autioilla seuduilla.

Käkisalmen omistamista pidettiin niin tärkeänä, että vaikka Ruotsin täytyi Täyssinän rauhassa v. 1595 luvata kaupunki takaisin venäläisille, Suomen käskynhaltija Klaus Fleming kieltäytyi tätä ehtoa täyttämästä. Venäläiset saivat linnan haltuunsa vasta v. 1597, hänen kuoltuaan.

Vuosikymmentä myöhemmin Ruotsin kuningas Kaarle IX huomasi otolliseksi kajota jälleen Karjalan asioihin. Vallanperimysriitojen heikontaman Venäjän tsaari Vasili Shuiski pyysi häneltä aseellista apua ja lupasi v. 1609 tehdyssä Viipurin sopimuksessa palkkioksi tästä Ruotsille Käkisalmen linnan ja läänin. Venäläisetkään eivät vapaaehtoisesti täyttäneet luovutuslupaustaan, mistä syystä Pontus de la Gardien poika Jaakko, kuuluisa »Laiska-Jaakko», sai tehtäväkseen linnan valloittamisen. Tällä kertaa piirittämisessä oli kova urakka, sillä kesti kokonaista kuusi kuukautta, ennenkuin linna antautui. Se tapahtui 2 päivänä maaliskuuta 1611. Kerrotaan, että jäljellä oli vain 100 tervettä miestä niistä 3000:sta, jotka alun perin olivat muodostaneet linnan venäläisen varusväen! Stolbovan rauhanteossa 1617 Käkisalmi lääneineen tunnustettiin Ruotsin omaksi.